朱厚照即位之初，表现出勤政的姿态，往往昧爽时分就上朝听政，同时继续进行日讲和经筵，但不久就有所懈怠 ，这被认为是其身边以刘瑾为首的八名宦官引导的结果。
他登基时灾害丛生，弘治十八年（1505年）六月至八月，京畿地区乌云密布，阴雨连绵，大水淹没庄稼，冲塌房屋。
正德元年（1506年），彗星扫过内阶和太微垣，大雨淹没了中都凤阳的民居；南京暴风劲吹，雨水如注，迅雷不但击毁南京皇城的城墙，还击中孝陵白土岗上的一棵大树，树干起火，内焚中空；京师流星陨落，天鼓自鸣，震雷还击中了郊坛、太庙、奉天殿等处的鸱吻、脊兽。
群臣认为这些灾异是上天谴告，纷纷上疏劝谏新君，指出朱厚照沉湎骑射、宫中练兵、游玩无度、微服出行、滥赏妄费、不听直言、视朝渐晚、亲王代行祭祀、久旷圣学、居丧不哀等过失。
面对这些劝谏，朱厚照表示反省，并一度“屏去鹰犬，停止骑射” ，但其内心对朝臣约束他的不满与抵触也与日俱增，相应地则是更加倚重刘瑾为首的宦官。
刘瑾还给朱厚照编排了弘治年间阁臣操纵朝权的戏剧，让朱厚照对阁臣留下了恶劣的印象。
除了朱厚照对朝臣约束他的不满外，他在具体问题上也同朝臣发生冲突，在皇庄问题、军人占役问题，裁革冗官问题、添设宦官、整顿盐法等。
这些本来是刘健等为他起草的登极诏中承诺改革的事项，但朱厚照维护既得利益群体，不愿改变这些弊端，引发了与朝臣的冲突。
正德元年初，国舅张鹤龄、张延龄的家人控告有百姓侵占皇庄，朱厚照站在他们一方，令锦衣卫抓捕百姓二百余人，而朝臣则集体反对，甚至要求撤销皇庄，朱厚照虽拒绝撤销皇庄，但规定每个皇庄只留太监一人，校尉十余人，不得扰民。
九月十五日，他又针对户部尚书韩文折半批给自己所派太监崔杲所奏讨的引长芦盐引一事反复对刘健等阁臣说：“天下事岂专是内官坏了？譬如十个人中也仅有三四个好人，坏事者十常六七，先生辈亦自知之！”
不满之情溢于言表，不过朱厚照最后还是做出妥协，不再要求批给崔杲剩下一半盐引。
刘健等乘胜追击，力图除掉朱厚照身边的“八虎”。
于是在正德元年（1506年）十月，由户部尚书韩文出面，李梦阳代他写了请斩“八虎”的奏章。
朱厚照览奏后惊恐不安，为之流泪，茶饭不思，不得不派陈宽、李荣、王岳等八名司礼监太监赴内阁告知刘健等说自己已经悔悟，请求饶了“八虎”的性命，但刘健等予以拒绝。
接着，他又派陈宽等到内阁传话，说自己有意革刘瑾等人之职，发配南京，刘健还是不肯让步，甚至放声大哭，高呼先帝。
于是朱厚照又传召韩文等弹劾“八虎”的大臣，让司礼监太监李荣对他们说放过“八虎”，自己一定改邪归正，但韩文登依然不屈不挠，要求处死“八虎”。
这时，吏部尚书焦芳将群臣准备请杀“八虎”的情况泄露给“八虎”，“八虎”便向朱厚照哭诉，怂恿他与群臣对抗。
第二天一早，刘健、李东阳、谢迁等阁臣率九卿、言官聚集在左顺门前，准备伏阙奏请诛杀“八虎”。
随后一名太监走出，宣布了宽恕刘瑾等人的圣旨。
刘健、李东阳、谢迁大失所望，上疏辞职，朱厚照批准了刘健、谢迁的辞职，留下了对“八虎”态度相对温和的李东阳。
另一方面，之前站在朝臣一方的司礼监太监王岳、范亨也被发配南京（途中被刘瑾派人逼迫自缢），“八虎”之首刘瑾取而代之，成为司礼监秉笔太监，开始弄权。
正德二年（1507年）八月，朱厚照在紫禁城西面的太液池西南岸兴建豹房公廨，搬入其中，称之为“新宅”，此后再未住过紫禁城。
朱厚照在豹房纵情声色，但并无迹象显示他放弃对朝政的控制，只不过他用宦官刘瑾及依附他的焦芳等人来牵制其他朝臣，改变弘治年间权在阁臣的局面。
除了焦芳以外，朱厚照还提拔不依附的杨廷和入阁，以相互平衡。
但当时“宦官所言，朝臣莫不顺从，请托公行” ，刘瑾的权势不仅未受抑制，他还力图扫除自己弄权的最后一道障碍——司礼监掌印太监李荣。
正德三年（1508年）六月二十六日早朝结束之际，侍班御史发现五品以下的班次的御道上多了一卷匿名文书，上面赞颂李荣等人，批判刘瑾。
刘瑾将五品以下官员三百多人留在奉天门，跪在烈日下，试图查出文书作者，却一直没人招认，期间李荣一度监跪，于心不忍，给百官送去冰、瓜等。
跪了一下午后，朱厚照传旨将这三百多名官员押到锦衣卫审问，其中有三人累死。
第二天，李东阳上书求情，朱厚照顺水推舟，释放所有官员。
与此同时，他针对匿名文书上的内容表示：“你说贤明，我偏不用。你说不贤，我现在偏要用。”
于是罢免李荣等人，擢升刘瑾为司礼监掌印太监。
有观点认为，这份匿名文书本身就是刘瑾自导自演的结果，目的就是为了排斥李荣。
刘瑾成了司礼监掌印太监后，权势日益膨胀，所有奏章都被他带回私宅，交给侄女婿孙聪和投靠他的松江府已革生员张文冕处理，既不与百官商议，也很少送交内阁拟旨。
他还经常为朱厚照安排杂役，待到朱厚照兴致渐高，刘瑾便抱着各衙门的章奏，恭请朱厚照裁决。
朱厚照总会不耐烦地说：“朕用你是干什么的，这些琐事还要烦朕吗？快走！”
几次之后，刘瑾便不再恭请朱厚照裁决了，所有政务都由他一手包办。
此外，刘瑾还借助厂卫的力量来强化权力，他的同党丘聚掌握东厂，还恢复了西厂，由另一同党谷大用统领。
他还怂恿朱厚照建立内行厂，交给他自己亲自统领，凌驾于东西厂之上。
他利用这些特务机构陷害异己尤其是言官，安奎、张彧、周玺、黄景等官员均受到迫害，轻则削籍，重则致死。
据说在刘瑾当权的几年中，枷号而死的就多达数千人。
在刘瑾的恐吓之下，超过八成的官员见到刘瑾都要跪拜，而上一个专权宦官王振则只受到约五成官员的跪拜，可见刘瑾的专权在明代又到了一个新高度。
在这种情况下，刘瑾贪污受贿、结党营私都是家常便饭，据说当时民间流传大明有两个皇帝——一个是“朱皇帝”，一个是“刘皇帝”；一个是“坐皇帝”，一个是“立皇帝”。
而刘瑾亦可能萌生不轨之心，他所豢养的余明、余伦、余子仁等江湖术士称刘瑾的侄儿刘二汉命相贵不可言，暗示他可以当皇帝；而刘瑾还结交陕西总兵曹雄，也被认为居心叵测。
刘瑾在专权过程中，得罪过的人自然不在少数，包括同为“八虎”的张永也同他反目。
正德五年（1510年），刘瑾推行清丈屯田的政策，宁夏巡抚安惟学、大理寺少卿周东在宁夏强推此项政策，追征钱粮、马价，引发军心不满。
宁夏庆王府下的安化王朱寘鐇趁机于同年三月发难，杀死安惟学、周东及镇守太监李增、监枪太监邓玉、宁夏总兵姜汉等人，宣布起兵清君侧，即铲除刘瑾，并在檄文中历数所刘瑾的种种罪恶。
刘瑾在向朱厚照报告朱寘鐇造反时，故意隐匿了朱寘鐇所发布的指斥自己的“伪令”“伪檄”。
四月，朱厚照让杨一清总督军务，张永为监军太监，率领京营讨伐叛军。
五月二十二日，杨一清等行至华州，得知不愿附逆的宁夏游击仇钺计擒朱寘鐇的消息，随后京营被召还，杨一清仍偕张永至宁夏安抚军民，两人在这一过程中相约铲除刘瑾。
刘瑾亦通过自己的特务获悉此事，准备陷害张永，然而还没动手，张永就于八月十三日带着朱寘鐇凯旋京师，朱厚照身着戎服，亲至东安门迎接，在宫中并举行大宴。
到了夜晚，刘瑾退出，张永趁机上奏刘瑾意图谋反，并从袖中掏出写有刘瑾十七条罪状的奏疏。朱厚照大怒，说：“刘瑾负我！”
马永成也附和张永，朱厚照便派四名身强力壮的长随逮捕刘瑾。
朱厚照本无意杀刘瑾，但随后在刘瑾家中抄出数百万两金银、各种珍宝、私藏的衣甲和弓弩以及藏有两把短刀的折扇，朱厚照便下令将刘瑾凌迟处死。
此后，朱厚照又重用钱宁、江彬等武人，但再没有人像刘瑾那样专权。
正德年间是明代中期民变比较频繁的时期，大约爆发了30多次民变。
由于之前就积累的土地兼并和流民问题，叠加上正德年间刘瑾乱政等因素，造成正德中叶民变四起，尤其以四川、北直隶和江西最为严重。
四川先后爆发了刘烈起义、蓝廷瑞起义、曹甫起义、廖麻子起义，被林俊、彭泽平定；北直隶爆发了刘六、刘七起义，他们在进攻北京失败后，转战山东、河南、南直隶、湖广，到正德七年（1512年）夏秋之际才被陆完剿灭。
朱厚照将为首的六名“乱党”剥皮制成马鞍。据此后他骑射之际，时常使用这个人皮马鞍。江西农民起义则持续至正德十三年（1518年）才被王守仁平定。
正德十四年（1518年）二月二十五日，朱厚照又为自己加封太师，并命“朱寿”前往南北两直隶、山东泰安州等处，敬献香帛，为民祈福。
朱厚照打算南巡的消息传开后，群情哗然，内阁首辅杨廷和等群臣纷纷进谏此举不仅扰乱民间，而且不利于皇帝人身安全。
百官在三月十三日、十五日在左顺门外伏阙上书，请求收回成命。
三月二十日，朱厚照下令将黄巩、陆震、夏良胜等谏阻最力的六人押送锦衣卫大牢。
同时，责令舒芬等107人在午门外罚跪五日，每日自卯时跪至酉时，并命令各衙门堂上官和锦衣卫官校监督谏诤官员的罚跪情况。
其后又命黄巩与为舒芬等求情的大理寺寺正周叙等十余人每天带枷跪于午门五天。
三月二十五日，朱厚照对舒芬等107人施以廷杖三十，然后外放 ；四月十五日，朱厚照又对黄巩、陆震、周叙等被关在锦衣卫大牢中的谏臣施以廷杖五十。
然后革职为民或降三级外调，其中陆震、李绍贤等十一人被廷杖致死。
不过南巡计划也因群臣谏阻而被搁置。
五月，御史萧淮奏称宁王朱宸濠谋反，朱厚照接受杨廷和的建议，仿效明宣宗处置赵王朱高燧的方式，派太监赖义、驸马都尉崔元和都御史颜颐寿前往南昌宣谕，要求朱宸濠献还护卫、屯田，并不准再招纳亡命。
朱厚照的宠臣钱宁与朱宸濠早有勾结，将此情况连忙通报朱宸濠，朱宸濠遂于六月十四日发难，自称奉太后密旨，起兵监国，杀死不肯依附自己的江西巡抚孙燧和江西按察司副使许逵。
朱厚照于七月二十六日昭告天下，削朱宸濠爵位、属籍，并御驾亲征 ，八月二十二日率军启程。
四天后，刚走到京郊涿州的朱厚照就接到南赣汀漳巡抚王守仁已擒获朱宸濠的消息，将王守仁之奏疏留中，继续率军南下，南征由此变成南巡， 后来朝臣得知王守仁平乱的消息，纷纷奏请回銮，但朱厚照不听。
另一方面，先锋许泰及监军太监张忠等声称王守仁曾投靠朱宸濠，见朱宸濠难以成事才倒戈，又私吞宁王府所藏财宝，因此朱厚照对王守仁有所怀疑，拒绝了他北上献俘的请求，派张永到杭州见王守仁，接收朱宸濠等人。
朱厚照一路经过保定、临清、扬州，正德十四年十二月二十三日（1520年1月13日）抵达南京。
在南京，张忠、许泰便面奏王守仁谋反。
朱厚照问他们有何证据，他们建议召王守仁来南京。
王守仁闻命即前往南京，但被张忠、许泰阻止，只好前往九华山。
不过，朱厚照已了解王守仁赴召被阻的情况，不再怀疑，让他返回南昌，处理善后事宜。
……