在上古时代，古印欧人浩浩荡荡的民族大迁徙中，有一支古印欧系统的游牧民族，在大约公元前2300年的伊朗高原上出现，亚述人将其称为“古提人”。他们对当时两河流域的巴比伦王国造成了极大的威胁。甚至一度推翻了巴比伦王朝，占领了巴比伦。但是，他们在公元前2082年被苏美尔人征服，并从历史上消失。根据在《苏美尔王表》中记载的古提王的名字，发现他们和此后中国西域的吐火罗人使用的语言有相当的关系，因此可以推测古提人可能在逃离巴比伦之后，一路东迁，大约在不晚于公元前1000年的时候到达了塔里木盆地边缘的绿洲，他们就是吐火罗人，最东到达河西走廊一带，他们就是月氏人（当时还没有大月氏的说法）。
当然，这是一种猜测或者推断，另外还有西域本土起源说以及阿凡纳谢沃人后裔论。但最可能的就是根据考古发现并已经确认的：早在公元前21世纪初，印欧人在新疆的分布已达天山东部的奇台，乃至塔里木盆地东部的孔雀河流域。这些年代最早的、分布最靠东方的印欧人考古文化，就是吐火罗人祖先的文化。根据对公元前2000年至公元前1500年在新疆分布的几种青铜时代文化的分析，最终发现解读吐火罗人起源的关键是阿尔泰山与天山之间的克尔木齐文化。
这个文化源于里海—黑海北岸的颜那亚文化，其中一支向东迁徙到阿尔泰山南麓，并在阿尔泰山和天山之间形成克尔木齐文化。从后者分化的一支南下楼兰，形成小河——古墓沟文化。而塔里木盆地中部的新塔拉文化和尼雅北方青铜文化，则是吐火罗文化与羌文化结合的产物。这种说法的核心是吐火罗人最早从欧洲迁移到了北疆，然后到南疆的。
民国二十三年(1934年)，瑞典人沃尔克·贝格宣布了震惊世界的考古发现——罗布泊小河墓地古墓群。2000年，小河墓地再次被我国科学家发现，从2003年起，我国经对小河墓地进行初步实验性发掘，发现了十几具至少保存了3000年之久的印欧人特征的木乃伊，大量原始宗教和祭祀文物以及墓地构建完善的防护木墙。由此证明，至少在公元前1000年前，古印欧人（即吐火罗人）已经大规模地迁入并生活在罗布泊，成为中国新疆地区最早的开发者，并建立了盛极一时的楼兰国。
大约在公元前10世纪之后，一支游牧部落深入祁连山下的河西走廊，和华夏文明取得了联系，中国古籍中将他们称为禺氏，也写作或禺支、禹知，在《史记》以及后来的历史典籍中写作月氏。这是古印欧人迁徙浪潮中，延伸到最东面的一个箭头。
根据战国人着《穆天子传》中的传说，西周穆王曾经来过祁连山下黑水（即弱水）河畔的“禺知之平”，并受到了月氏人民的热烈欢迎，这是月氏人第一次在传说中和中华文明正面对接。
据《管子》中记载，“禺氏”人当时手里有不少高级玉器，希望能以白璧和中原王朝做生意，“然后八千里之禺氏可得而朝也”。当时中国人特别钟爱玉器，早在商代妇好（公元前1278年—公元前1245年）墓中就出土了超过700块和田美玉，然而，由于中国中原地区并不出产高品质的玉器，所以必须从西域进口。在丝绸之路尚未通畅的年代，占据了河西走廊通道的月氏人已经成为了东西贸易的代理人和中转者，即玉商。也就是说，月氏人是开通玉石之路的力量之一。
到了战国时期，月氏进一步强盛，赶走了居于今敦煌附近的乌孙人，统一了河西，正式建都昭武城。后世张掖附近的“黑水城遗址”，大概率就是当时月氏都城昭武城的遗址。
秦始皇统一六国后，月氏在河西发展到了全盛状态，它“控弦十余万”，统辖的部落从河西走廊一直延伸到青海湖一带的湟水流域。在当时河套地区的匈奴迫于月氏的压力，其头曼单于不得不将其子冒顿送至月氏作为人质。
秦二世胡亥元年（公元前209年），冒顿逃回匈奴，杀其父头曼单于自立。匈奴在这位雄主的组织下，迅速强盛了起来，开始露出其锋利的獠牙。
汉文帝三年（公元前177年），匈奴右贤王率匈奴精骑袭击了河西走廊的月氏国，这次出击给月氏带来了毁灭性的打击，月氏一战而国灭，所有被俘虏的月氏人被匈奴人屠杀殆尽，幸存的月氏人不得不背井离乡，开始向中亚地区迁徙。
月氏人是历史记载中从中国第一个向西迁徙的民族（后来还有匈奴、突厥、蒙古），迁徙的月氏人分为两支，少部分行动不便的月氏人，向东南方迁入了甘南青海一带的羌人吐蕃人区域并定居下来，之后开始逐渐使用羌或者吐蕃人的语言，他们被后人称为小月氏。而月氏主力则离开甘肃，穿过戈壁沙漠，沿着他们祖先古印欧人开辟的道路，向西逃亡，他们被称为大月氏。
大月氏迁徙的第一站是天山以北的伊犁河谷和伊塞克湖流域（今吉尔吉斯斯坦境内)，汉文帝初年（公元前176年），大月氏人来到该地后，击败了当地的塞人部落，占据了伊犁河谷，被击败的塞人被迫向南迁徙，南面的土着居民在塞种人的影响下又有了迁移，由此引发了一系列连锁反应。
然而，大月氏人在伊犁河谷流域并未站稳脚跟，当初被月氏人赶跑的乌孙人，早于大月氏人来到阿尔泰山以东，伊塞克湖以北，巴尔喀什湖以南地区，正好处于伊犁河流域以北，又成了逃难的大月氏人的邻居。仇人相见分外眼红，乌孙人随即与匈奴人结盟，不断攻击伊犁河的月氏人。至汉景帝前元二年（公元前155年）左右，大月氏人被迫再次集体南迁。
大月氏人穿越费尔干纳盆地的大宛，来到大宛西南部，阿姆河以北地区的索格底亚那（粟特）地区。
大宛地区当时在阿富汗的希腊化巴克特里亚王国（中国史书称大夏)的统治下，大月氏人的到来，控制了阿姆河，切断了巴克特里亚王国的大宛和阿富汗领地。而大月氏还频频劫掠大宛，元中五年（公元前145年)，大宛的历史名城埃斯哈塔亚历山大城被大月氏人焚毁，这个由亚历山大大帝建立，经由塞琉古王朝和巴克特里亚王朝不断修建，兼蓄了西方希腊风格和东方波斯元素的着名城市化为灰烬，大宛的希腊化文明也基本在这一时期被清除。
元朔元年（公元前128年），西汉帝国伟大的旅行家、外交家张骞访问了大月氏，虽然他的外交使命并未完成，但通过他的游历和叙述，使世人得知当时大月氏人迁徙的具体位置：大月氏位于大宛以西1000公里左右，在阿姆河以北，他们的南部疆界同大夏为邻。
大月氏当时主要还是以游牧生活为主，建都蓝氏城。大月氏人的主力迁移到了大夏附近，但迁移所经过之处，到处都留下了他们的族裔，其中主要在新疆各地。后来的三十六国中，有一小部分便是大月氏人建立的国家。
在广袤无边的西域，与三十六国同时代的国家中，人数最多的恐怕要算乌孙国了，根据历史记载，西汉时候的乌孙国有63万人（多半有些夸大，不采纳），那时候的乌孙国是西域最大的国家。
关于乌孙人的起源说和民族属性，有好几种版本。一是匈奴族说：这种说法强调的是乌孙和匈奴生产方式很接近，都不从事五谷生产，以游牧为业，还有就是乌孙和匈奴始终保持着紧密关系，但也经常兵戎相见，打得血流成河。
二是突厥族说：主此说者有俄国突厥语学家b.b.拉德洛夫、日本学者白鸟库吉等人，所持理由，一是乌孙与突厥开国始祖的传说均与狼有关；二是乌孙称国王为昆莫或昆弥，王族贵人的名字多以“靡”字收尾，以及见于记录的少数乌孙语均属于突厥语族；三是突厥阿史那氏系乌孙的后裔；四是乌孙分布的区域恰为后来突厥族兴起的基地。因此他们认为乌孙是突厥人的祖先，这两者是具有传承关系的同一个民族。
三是东伊朗族说：20世纪30年代以后，苏联一些考古学家以A.h.伯恩斯坦为代表，认为乌孙很可能属于东伊朗族。特别是从20世纪50年代起，苏联考古学界有更多的学者认为乌孙是东伊朗族塞卡人（即塞人）的一支，塞卡文化与乌孙文化是一种文化的两个阶段。乌孙于西汉初期至南北朝初期游牧于天山以北伊塞克湖南岸至伊犁河流域一带，国都赤谷城位于伊塞克湖南岸，另说在纳林河畔。
但这种说法是非常荒谬的，因为乌孙第一次出现在史书上记述的就是战国时期，位于河西走廊月氏人的西边，他们和大月氏为邻，所以才会打得不可开交，以致秦末时月氏人击败乌孙人，乌孙王难兜糜也被月氏人杀死了。那时候难兜糜的儿子猎骄糜刚刚出生，不可能继承王位，国家无主，四分五裂。匈奴的冒顿单于收养了猎骄糜，等他长大成人之后，推举为国王，并召回了乌孙分崩离析的各部，乌孙王国得以复国。
乌孙人来到塞地的北面击败了那里的塞种人。后来大月氏人被匈奴击败迁徙到乌孙以南并同塞种人交战，再次赶走了南边的塞种人，占据了伊犁河流域的大草原，重新开始了新生活。
乌孙人和月氏人有不共戴天之仇（大月氏人杀死了乌孙王难兜糜），他们联合匈奴老上单于，赶到伊犁河谷去追杀大月氏。大月氏打不过联军，被逼再次迁移，这一次迁移到了大夏国境内，依附于大夏。乌孙赶走了月氏人，觉得伊犁河谷这片地方还不错，适合放牧，因此举族迁了过来。这样，乌孙就成了上古新疆的主要种族之一，而且因为张骞的拉拢，和大汉朝廷有了千丝万缕的联系。
其余两种说法，第一种完全是胡说八道，日本人、朝鲜人吸收了大量汉唐文化，但完全是两种人。第二种说法最可靠，最有力的证据便是阿史那氏能证实属于乌孙人的后裔。阿史那是突厥可汗的姓氏，在突厥种族中具有举足轻重的地位。因此，乌孙在长时间的演变中繁衍成了突厥族，然后又在长时间的演变中繁衍成了今天的操突厥语系的哈萨克等民族，线索是很清晰的。
在亚历山大即将把天山南北变成自己的后花园之时，月氏和乌孙两族的关系再一次变得异常紧张了起来。