【松锦之战期间，李自成也趁机于1641年攻克洛阳，福王朱常洵被杀。
据《明史·福王常洵传》记载，朱常洵被起义军找到并杀害后，其侍从请求一棺收尸，起义军应允。
但也有说法称，李自成将寄生百姓吃得肥头大耳的朱常洵煮了做成“福禄宴”分给将士吃。
但这种说法存在争议，1986年出土的朱常洵墓志铭则显示其死后被厚葬。
攻克洛阳这座富庶重镇后，据《明季北略》记载，李自成从福王府中搜出了“金钱数千万，米数万石”。
不过《明季北略》是清初的计六奇个人所撰，书中所记多为其耳闻目睹或采自传闻，所以不算信史，只能做参考。
李自成将福王府中的金银财货和大批粮食物资，分发给民众以赈济灾民扩充兵力。
并以洛阳为据点，继续发展自己的势力，为后续攻打另一座大城开封做准备。
1641年，在四川转战劫掠大半年的张献忠出川攻克襄阳等地，但随后在信阳被左良玉击败。
张献忠被迫投奔李自成。
李自成本就与张献忠不合，想将其部队改编，张献忠又不从，遂欲杀之。
罗汝才向李自成建议留张献忠扰汉南，以分官军兵力，还未等李自成最终决定，罗汝才便先私下给了张献忠五百骑兵，张献忠得以趁夜带领残部迅速逃离，此后两人彻底分道扬镳。
此时李自成正大举围攻开封，明军主力纷纷驰援。
张献忠趁此明军守备空虚，以五百兵马一路向南，与起义军分支革左五营汇合。
革左五营由老回回马守应、革里眼贺一龙、左金王贺锦、改世王刘希尧、乱世王蔺养成五营组成。
张献忠与他们会合后攻取多个府州县，吸纳数万兵力，声势再次壮大起来。
1643年五月，张献忠率部攻克汉阳，南渡长江后又迅速攻克武昌，以武昌作为都城就此建立大西政权。
反观李自成，三围开封不克后，狠心掘开黄河水淹开封城。
开封城当时人口百万，大水灌城后，城内居民除少数人爬上高地、高房获救外，绝大部分被淹死，城中死者十之八九。
洪水退去后，开封全城的房屋大都被厚厚的淤泥所掩盖，千年古都繁华就此消逝。
更重要的是黄河决口后，河水泛滥，淹没了河南、安徽、江苏三省的大片土地，数百万人口受灾，大面积的农田被淹没，土壤盐碱化加剧，给广大百姓带来了漫长的灾难。
1643年，李自成也在攻占承天、襄阳等地后自称新顺王，与张献忠针锋相对。
此时在1638年时被杨嗣昌以托疾拒战、违抗军令罪名诬陷入狱的孙传庭，在朝廷面临即将覆灭之危时释放出狱。
并临危受命，被崇祯配给五千新兵责令剿灭起义军。
孙传庭入狱前，李自成部已经被他和洪承畴打到只剩十八人了，所以他对领兵五千剿灭农民军自觉有把握。
但当他到陕西后才发现实际形势极其严峻，短短三年之间李自成居然已有数十万大军（号称百万，但实际兵力并无确切记载，只能估计数十万）。
于是孙传庭上书崇祯，请求增兵，或给他时间练兵至两万。
孙传庭极尽所能在潼关练兵，但粮食不足、新兵极多、朝廷拨付的火器也质量低劣不堪用，想要钱粮扩兵打造兵器也根本要不来。
要命的是军中还爆发了瘟疫。
练兵条件受限严重的他，只能够将目光放到了那群鱼肉百姓一毛不拔早就该杀的富商和地主身上。
孙传庭清查卫所军屯，将侵占军屯田地的军官、豪绅等视为地主，按田亩和丁口征收钱粮草料，并加征以往逃避的赋税，以此筹措军费，招募营兵。
可有了些许钱粮刚刚练兵有所起色的孙传庭，又被崇祯一再催促，甚至以抗命再将他下狱为威胁。
孙传庭别无选择，最终于1643年，率领强行拼凑的数万大军，放弃潼关地利出关主动与李自成决战。
最终战败，他与卢象升一样，彻底绝望之后，抱着一心向死朝着起义军冲杀而去，最终死于乱刀之中。
孙传庭死后，崇祯甚至怀疑他诈死潜逃，连谥号都未赐予。
而此时已经是崇祯十六年了，崇祯十七年便是大明灭亡的一年。
孙传庭也是大明在国内对抗起义军的最后一员大将，此后李自成将势如破竹，所过之处的明军不是一触即溃，就是献城投降，直至攻破北京城灭亡明朝。
所以有称，“传庭死，大明亡”。
1644年正月，李自成在西安称帝，建立大顺政权，集结了二十万大军东征北京。
二月初二，大顺军在沙涡口造船渡过黄河， 先后攻下汾州、阳城、蒲州、怀庆等地，隔日便攻克太原，明军或败或降，进展尤为顺利。
但在进攻宁武关时，李自成遭遇了顽强抵抗，总兵周遇吉力拒以守，但在历经十余日后也攻克了宁武关，且李自成还下令屠城。
攻克宁武关后，大同总兵姜镶、宣府总兵王承胤纷纷投降，居庸关、昌平也相继被大顺军占领。
三月十七日开始攻打京城，三月十九日清晨，兵部尚书张缙彦却主动打开北京城门，迎大顺军进城，中午，李自成由太监王德化引导，从德胜门进入北京城。
崇祯帝彻底绝望，怒骂文人皆可杀之后，为避免妃嫔和子女被奸污，他命周皇后及袁贵妃自缢，周皇后遵旨自缢而亡，袁贵妃自缢未死被崇祯砍伤但最终幸存。
崇祯还亲手砍杀了六岁的昭仁公主，砍伤了十六岁的长平公主。
最后崇祯在太监王承恩的陪伴下走上煤山，在衣襟上愤然写下：“朕凉德藐躬，上干天咎，然皆诸臣误朕。朕死无面目见祖宗，自去冠冕，以发覆面。任贼分尸，勿伤百姓一人”。
随后自缢煤山歪脖子树。
太监王承恩也紧随其后自缢。
至此，延续二百七十六年的明朝灭亡。
与此同时，面临李自成威胁的张献忠，不得不向西南开进，攻占了湖南大片地区，包括广东、广西北部部分地区。
1644年初，张献忠再次进攻四川。
秦良玉极力求援，并向四川巡按刘之勃献策请求派兵把守十三个关键隘口即可抵挡张献忠，但是朝廷都已经亡了，他也早已经无兵可派。
秦良玉只能孤军迎战，最终寡不敌众落败，只能撤回石柱竭尽自己最后的力量保卫乡民一方平安。
最终于1648年，秦良玉因病去世，终年七十五岁。
公元1644年八月，张献忠一举攻破成都，但因四川各地势力反抗强烈，遂纵兵屠城三天。
据《蜀难叙略》，一部由沈荀蔚所着的明末清初史料记载，1645年，张献忠因疑心成都有人通风报信，决定剿灭内奸，同时也因为面临物资匮乏、补给困难等问题，为获取物资、缓解经济压力，对近二十万百姓进行屠杀。
1646年，当时清军由陕南入川，大西军面临清军主力的强大压力，同时还受到故明军队及官绅团练武装的多路进攻，成都腹背受敌，难以坚守。
张献忠决定离川前往陕西北上抗清。
1664年，清军发兵20万清剿川东的张献忠余部，使用“三光政策”，使川民受到沉重打击。
所以四川百姓被屠戮到底是张献忠所为，还是清军所为至今没有定论。
但四川受战乱遭到的屠戮是无比确定的。】