弗朗西斯用两个儿子作为交换，才回到法国。
代替弗朗西斯成为人质的分别是弗朗西斯三世（Francis III）——后被封为布列塔尼公爵，还有亨利——后来的法国国王亨利二世（henry II）。
弗朗西斯获得自由后，立刻撤销了强制让步，因为他与查理的协议是在胁迫下达成的，他不会遵守它。
条约被撕毁了。
弗朗西斯一世坚持与查理的竞争，意图控制意大利。
到1520年代中期，教皇克莱门特七世（pope clement VII）希望解放意大利，摆脱外国统治，特别是查理的统治，因此他与威尼斯结盟，组成了干邑同盟（League of cognac）。
弗朗西斯于1526年5月加入该联盟，参与了1526年到1530年的干邑同盟战争。
弗朗西斯的盟友实力薄弱，战争最终以1529年的《坎布雷条约》（《女士和平条约》，由弗朗西斯的母亲和查理的姑妈谈判）结束。
两位王子被释放，弗朗西斯与埃莉诺结婚。
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1534 年 7 月 24 日，弗朗西斯受到西班牙军团和罗马军团的启发，颁布法令，组建了七个步兵军团。
每个军团有 6,000 名士兵， 42,000 人中有 12,000 名是火枪兵，证明了火药的重要性日益增加。
这支军队是国家常备军，任何士兵均可根据空缺晋升，按级别领取工资，并获得高达20苏（sous）的税收豁免，这对国家预算构成了沉重负担。
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干邑同盟失败后，弗朗西斯于在1534 年 1 月 27 日与黑森伯爵（Landgrave of hesse）缔结秘密联盟。
这是针对查理的操作，帮助符腾堡公爵（duke of wurttemberg）重新获得他的传统席位，查理在1519 年将他从该席位上撤职。
弗朗西斯还得到了奥斯曼帝国的支持，在米兰统治者弗朗切斯科二世·斯福尔扎 （Francesco II Sforza）去世后，重新开始了意大利战争（1536年到1538年）。
这一系列战争没有取得显着成果，最终以《尼斯休战》结束。
然而，该协议最终破裂，弗朗西斯在1542年到1546年间对意大利的最后一次战争。
弗朗西斯一世成功抵挡住了查理和亨利八世的军队。
由于经济问题和与施马尔卡尔联邦（Schmalkaldic League ）的冲突，查理被迫签署《克雷皮条约》。
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弗朗西斯一世支持了法国的航海事业。
为了平衡查理五世统治下的哈布斯堡帝国的力量，特别是其通过西班牙王国控制新世界大片土地的影响，弗朗西斯一世努力与新世界和亚洲建立联系。
他派遣舰队前往美洲和远东，与奥斯曼帝国发展密切联系，以促进法国的地中海贸易，并建立战略军事联盟。
现在被称为勒·阿弗尔（Le havre）的港口城市就是在1517年弗朗西斯一世统治的早期建立的。
1524年，弗朗西斯一世协助里昂公民为乔瓦尼·达·韦拉扎诺 （Giovanni da Verrazzano）的北美探险提供资金。
在这次探险中，韦拉扎诺发现了现在的纽约市，并将其命名为新昂古莱姆（New Angoulême），同时宣布纽芬兰（Newfoundland）为法国领地。
1531年，贝特朗·多尔内桑（bertrand d'ornesan）试图在巴西的伯南布哥（pernambuco）建立法国贸易站。
1534年，弗朗西斯一世派遣雅克·卡地亚（Jacques cartier）探索魁北克（quebec）的圣劳伦斯河（St. Lawrence River），寻找“据说有大量黄金和其他财富的某些岛屿和土地”。
1541年，弗朗西斯一世派遣让-弗朗索瓦·德·罗贝瓦尔 （Jean-Fran?ois de Roberval）前往加拿大定居，促进“神圣天主教信仰”的传播。
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在弗朗西斯一世统治期间，在船主让·安戈 （Jean Ango）的帮助下，法国与东亚的贸易开始兴起。
1527年7月，葡萄牙人若昂·德·巴罗斯记录了一艘来自鲁昂（Rouen ）的法国诺曼底商船抵达印度城市迪乌（diu）。
在1529年，让·帕门捷（Jean parmentier）乘坐“圣祭号”（Sacre）和“思念号”（pensée）抵达了苏门答腊（Sumatra）。
探险队返回后，引发了迪耶普地图（dieppe maps ）的发展，影响了让·罗茨 （Jean Rotz） 等迪耶普制图师的工作。
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在弗朗西斯一世的统治下，法国成为欧洲第一个与奥斯曼帝国建立正式关系的国家。
在法兰西学院，吉约姆·波斯泰尔（Guillaume postel）指导设立了阿拉伯语教学。
在欧洲外交的分水岭时刻，弗朗西斯与奥斯曼帝国达成了谅解，发展成为法奥联盟（Franco-ottoman alliance）。
弗朗西斯的目标是寻找一个对抗哈布斯堡王朝的盟友。
他的借口是保护奥斯曼土地上的基督徒。
这一联盟被称为“基督教与非基督教帝国之间的第一次非意识形态外交联盟”。
然而，它在基督教世界引起了相当大的争议，被称为“亵渎联盟”或“百合花与新月的亵渎联盟”。
尽管如此，由于符合双方的利益，这一联盟维持了多年。
两国联合起来对抗查理五世。
1543年甚至联合进行，发起海军攻击，围攻尼斯。
1533年，弗朗西斯一世派遣皮埃尔·德·皮顿（pierre de piton ）上校作为驻摩洛哥的大使，开启了法摩关系。
在1533年8月13日写给弗朗西斯一世的信中，非斯（Fez，摩洛哥城市）的瓦塔西德王朝（wattasid dynasty）统治者艾哈迈德·本·穆罕默德 （Ahmed ben mohammed） 欢迎法国的提议，并给予法国商人航运自由和保护。
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弗朗西斯一世于1547年3月31日在兰布耶城堡去世，恰逢其子及继承者亨利二世的28岁生日。
据说，“他死时抱怨一顶皇冠的重量，他最初认为这是上帝的礼物”。
他与第一任妻子布列塔尼公爵夫人克劳德安葬在圣德尼大教堂。
他的继承者是他的儿子亨利二世。